La URV descubre cuatro fármacos contra el virus

No solo de dosis vive la lucha global contra la Covid-19. El planeta libra otra descomunal batalla clínica para hallar medicamentos. «Las vacunas funcionan bastante bien pero incluso la gente que se la ha puesto se puede infectar. Mientras una enfermedad infecciosa no esté erradicada, habrá gente que se contagie y es importante encontrar herramientas terapéuticas», afirma Gerard Pujadas, profesor de Bioquímica y Biología Molecular en la URV y uno de los investigadores del grupo de Quimioinformática y nutrición.

La unidad se puso a trabajar un día después del Gran Confinamiento domiciliario de marzo de 2020. Hoy en día sigue con el desafío de diseñar los fármacos de un futuro próximo que permitan combatir la enfermedad. «Estamos en la buena dirección, muy satisfechos del trabajo hecho, con presupuesto cero pero con la ilusión de pensar que teníamos que aportar nuestro granito de arena», cuenta Pujadas. Estos científicos impulsaron un estudio en el que, a través de técnicas computacionales, cribaron más de 6.400 fármacos autorizados.

«Mientras la enfermedad no esté erradicada harán falta herramientas terapéuticas»

De ahí se obtuvieron siete moléculas susceptibles de inhibir la M-pro, la enzima responsable en último término de la replicación del virus. Un tiempo después, varios estudios externos e internacionales, incluso a través de ensayos en pacientes, han dado el visto bueno a cuatro de esas moléculas. El carprofen, el celecoxib y la sarafloxacina fueron validados en un primer momento, mientras que en la Universidad de Yale, en Estados Unidos, se hizo lo propio con otra de las fórmulas halladas en Tarragona: el perampanel.

«En Yale han utilizado el perampanel como compuesto para hacer fármacos más eficaces. Aunque la inhibición no sea muy potente, sí que es un punto de partida para que se pueda optimizar», dice el profesor de la URV. Pero ahí no queda la labor de este grupo de investigación, enfrascado en tres grandes líneas de trabajo. «Estamos intentando mejorar las estrategias del año pasado para encontrar más compuestos y que sean más potentes. De alguna manera, repetimos el trabajo pero con herramientas más afinadas. Uno de los problemas que nos encontramos a veces es que descubres compuestos que presentan una bioactividad pero que es relativamente baja y debería ser modificado para elevarla», explica.

«Trabajamos para diseñar medicamentos contra futuras variantes»

El segundo frente abierto tiene que ver con la iniciativa internacional Covid Moonshot. «Mucha gente, con una intención altruista, ha ido generando ahí muchísima información de compuestos. Ahora estamos tratando de racionalizar todos esos datos, de ir a buscar compuestos que están en el mercado y encontrar reglas para modificarlos y aumentar su eficacia», relata. Es decir, trazar la estrategia para optimizar el rendimiento de una medicina funcional para plantarle cara al SARS-CoV-2.

La tercera línea de actuación goza de una especial vigencia, en tiempos de quinta ola que cabalga a lomos de la cepa Delta. El grupo trabaja estas semanas en avanzarse a las próximas mutaciones. «El virus tiene una presión evolutiva que le lleva a mutar. Hay una gran cantidad de información de los genomas del SARS-CoV-2 para analizar e intentamos encontrar métodos predictivos para ver cuáles podrían ser las siguiente mutaciones que pueden ocurrir con más facilidad. Hay mutaciones que no son azarosas y, a nivel de estructura secundaria de RNA, si encuentras las reglas de cambios que son recurrentes, puedes anticiparte», diagnostica Pujadas.

No se trata de un trabajo tanto desde el punto de vista epidemiológico como químico y con la medicina como contexto. «Esas mutaciones influirán en la actividad de los medicamentos. Quizás ese cambio en unos determinados aminoácidos hace que el fármaco disminuya su efectividad. Nuestra idea es elaborar un compuesto que sea efectivo para luchar contra una mutación que es probable que se dé». Todo el trabajo del grupo, elaborado por unas diez personas, es a nivel computacional e informático, más asequible.

La URV no ha podido acceder a la comprobación empírica, más costosa, pero otras investigaciones han corroborado las conclusiones. Estudios clínicos en Estados Unidos y China con el celecoxib han dado buenos resultados e incluso han permitido que enfermos con patologías como cáncer o diabetes no hayan llegado a estados graves de la Covid-19. Con esa misma molécula, otro ensayo norteamericano demostró que la fórmula servía para recuperar el gusto y el olfato, otro horizonte esperanzador.

«Vamos hacia un compuesto no universal pero sí lo más útil posible»

Salvar vidas en el futuro

Tanto Pujadas como sus compañeros investigadores reivindican la importancia de seguir con la carrera farmacológica: «Poner todos los huevos en una misma cesta es arriesgado. Las vacunas han sido un reto muy importante pero ha habido mucho trabajo en el reposicionamiento de fármacos y tiene que continuar. Desde que empezó el milenio, ha habido tres avisos de diferentes coronavirus. Estas herramientas pueden servir para tratar al próximo virus de este tipo. Todo aquello que se haga ahora puede servir en el futuro para ahorrar tiempo y salvar vidas».

¿Caminan todos estos proyectos hacia un remedio definitivo? «Lo ideal sería algo así como un fármaco pancoronavirus, efectivo contra futuras variantes, pero quizás vamos hacia una herramienta no universal pero sí lo más útil posible». El grupo sigue enfocado en la proteasa principal del virus, M-pro, donde aún hay camino por explorar: «Hay otras maneras de entrar en el virus pero la proteasa principal muta mucho menos que otras y creemos que lo más interesante es fijarse en aquellas dianas que, con el tiempo, tienden a cambiar menos. Esta proteasa fue la primera cuya estructura se dio a conocer, en febrero de 2020, y es la diana que más sentido tiene».

Pujadas se reconoce, aún, intrigado por algunas particularidades del SARS-CoV-2: «No soy un experto en virus, pero me sorprende que, siendo la proteasa principal muy similar a la del SARS-CoV-1, unos pequeños cambios tienen una repercusión impresionante en la eficiencia. Es una proteasa menos estable pero que, pese a eso, ha conseguido ser más eficiente, en esta versión mejorada». Lo que pueda pasar con las mutaciones también intriga a Pujadas y a su equipo: «Cada vez disminuye más la velocidad de mutación, pero no es descartable que haya una serie de cambios que den ventajas competitivas. Por eso pienso que es un error no afrontar la vacunación de forma seria en el tercer mundo. Como menos huéspedes tenga el virus, menos opción de mutar».