Un estudio internacional en el que han participado investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau ha demostrado que las mujeres que son portadoras de mutaciones genéticas causantes de demencia frontotemporal presentan una mayor capacidad para compensar el daño cerebral que los hombres, al menos en las fases iniciales de la enfermedad. El descubrimiento sugiere que el sexo es un factor biológico determinante en la evolución de esta forma hereditaria de demencia, y abre la puerta a una medicina de precisión más sensible a las diferencias entre mujeres y hombres. El artículo se ha publicado en la revista Alzheimer’s & Dementia y se enmarca dentro de una serie de trabajos sobre las diferencias por sexo en las manifestaciones clínicas y biológicas de la DFT genética.
La investigación forma parte del consorcio norteamericano ALLFTD, y ha contado con la colaboración de centros de referencia en neurociencia y neuroimagen de San Francisco y Toronto. La DFT es una enfermedad neurodegenerativa aún poco conocida por el gran público, pero que ha adquirido relevancia recientemente. A diferencia del Alzheimer, que suele afectar a la memoria, la DFT se manifiesta por cambios de personalidad, alteraciones en el comportamiento social y dificultades en el lenguaje o el habla.
Su inicio suele producirse a edades más tempranas —entre los 45 y los 65 años— y puede provocar una pérdida progresiva de funciones ejecutivas como el juicio, la empatía o el control de impulsos. Precisamente por eso, el estudio de los cambios conductuales es clave para su detección precoz.
Una mirada longitudinal a la resiliencia cerebral
La demencia frontotemporal es una enfermedad neurodegenerativa poco frecuente. En cerca del 30% de los casos, la causa es genética. Los investigadores pudieron analizar más de 670 resonancias magnéticas cerebrales y datos clínicos de 394 personas portadoras de mutaciones patogénicas y 279 familiares no portadores a lo largo de varios años. Se estudiaron tanto personas sin síntomas (fase presintomática) como ya diagnosticadas de deterioro cognitivo leve o demencia.
El equipo utilizó una metodología innovadora conocida como enfoque de residuos, que permite cuantificar la reserva cognitiva: la discrepancia entre el rendimiento real de una persona y lo que cabría esperar según el grado de neurodegeneración. Esta aproximación reveló que las mujeres mantenían un mejor funcionamiento ejecutivo y social a pesar del adelgazamiento cortical.
Una ventaja que se agota con la progresión de la enfermedad
Los modelos estadísticos también mostraron que esta ventaja femenina no es permanente. A medida que la enfermedad avanza y el daño cerebral se extiende, la capacidad compensatoria se reduce, y las trayectorias de deterioro se igualan entre hombres y mujeres en fases avanzadas. De hecho, el estudio observó una tendencia a un inicio más tardío de los síntomas en mujeres (hasta 6,5 años de diferencia de media), aunque este dato no alcanzó significación estadística por el tamaño muestral.
Implicaciones clínicas y futuras líneas de investigación
El trabajo tiene implicaciones importantes para el diseño de ensayos clínicos y modelos de predicción de progresión en demencias hereditarias. Hasta ahora, la mayoría de estudios no tenían en cuenta el sexo como variable diferenciadora, lo que puede haber ocultado patrones importantes en la respuesta a tratamientos o en la evolución clínica.
El grupo de Sant Pau, en colaboración con los socios internacionales del consorcio ALLFTD, continúa analizando otros factores moduladores de la progresión en la DFT genética, incluyendo marcadores inmunológicos, hormonales y estructurales.
