En busca de los fármacos para los próximos coronavirus

«Pueden aparecer otros coronavirus que se parezcan al SARS-CoV-2 y todo lo que tengamos hecho servirá como base. Cada década, aproximadamente, ha salido un coronavirus que ha afectado más o menos. Por eso hay que seguir con estas líneas de investigación, para estar preparados de cara a un futuro», reconoce Santi Garcia-Vallvé, del Grupo de Investigación en Quimioinformática y Nutrición del Departamento de Bioquímica y Biotecnología de la URV.

La unidad está a punto de cumplir dos años de búsqueda incansable de medicamentos contra el patógeno de la Covid-19, aunque la labor va más allá. El inhibidor de la pastilla de Pfizer contra la Covid-19 parte, en base, del trabajo de análisis que se llevó a cabo en su día del SARS-CoV-1. Por eso, todo lo que se haga en estos momentos puede servir para eventuales amenazas futuras de virus.

El grupo intenta hallar compuestos farmacológicos que actúen inhibiendo la proteasa principal del patógeno, una parte que varía poco (las mutaciones de cepas como ómicron no se encuentran en esa zona), lo que facilita mucho las cosas para hallar soluciones fiables y duraderas. «Este es el tercer coronavirus que provoca una situación de emergencia sanitaria. La proteasa del SARS-CoV-1 y del 2 son muy similares. Hay estudios de fármacos que han servido como un inicio. No han servido exactamente igual, pero sí como base para desarrollar nuevos fármacos efectivos contra el actual coronavirus», sostiene Gerard Pujadas, profesor de Bioquímica y Biología Molecular y otro de los investigadores, que añade: «Cualquier conocimiento que ahora se tenga puede servir. Si llegara un SARS-CoV-3, estaríamos mejor preparados que ahora. El 1 fue algo bastante localizado en el sudeste asiático, no llegó a haber ese salto, esa deslocalización. Trabajamos para inhibir una diana que suele ser estable y conservarse bien, por lo que ya hay mucho trabajo hecho y hará más sencillo sacar un medicamento al mercado que pueda ser eficaz contra un SARS-CoV-3».

En ello está este grupo, en encontrar compuestos que inhiban esa proteasa y en optimizar los que ya se encontraron en una primera investigación. Estos científicos impulsaron un estudio en el que, a través de técnicas computacionales, cribaron más de 6.400 fármacos autorizados. De ahí se obtuvieron siete moléculas susceptibles de inhibir la M-pro, esa enzima responsable en último término de la replicación del virus.

Investigan con ‘big data’ los compuestos que inhiben la replicación de la M-pro, la enzima clave

Un tiempo después, varios estudios externos e internacionales, incluso a través de ensayos en pacientes, dieron el visto bueno a cuatro de aquellas moléculas. El carprofen, el celecoxib y la sarafloxacina fueron validados en un primer momento, mientras que en la Universidad de Yale, en Estados Unidos, se hizo lo propio con otra de las fórmulas halladas en Tarragona: el perampanel.

«Ahora estamos centrados en afinar los métodos computacionales para encontrar más compuestos», añade Santi Garcia. Esas herramientas permiten revisar lo que se ha hecho hasta ahora, para optimizar la investigación previa. «Intentamos minimizar el número de falsos positivos que se registran cuando procuramos ver si una molécula tiene bioactividad contra el virus. En ese sentido, preferimos pasarnos de estrictos para tener una mayor certeza de que lo predecimos sea así y va a funcionar. En ese caso, de los siete compuestos que encontramos, cuatro se probaron y hubo resultado positivo. Pero eso tiene una contrapartida. Al ser tan estrictos, te dejas en el tintero falsos negativos, moléculas que tenían bioactividad y que no consideramos, a pesar de que pueden ser muy interesantes. Se trata de equilibrar todo eso, para no incrementar el número de falsos positivos pero a la vez recuperar falsos negativos y que sean positivos reales».

Una diana (por fortuna) estable

En estas laborales, es clave el trabajo de Guillem Macip, becario predoctoral que lleva a cabo esta optimización de la predicción de nuevos antivirales. A favor juega esta estabilidad de la diana que buscan, relativamente ajena a las variaciones de las mutaciones que van virando el rumbo de la pandemia. «Las variantes presentan cambios en la proteína spike, que es la que usa el virus para entrar en la célula. Pero la proteasa es bastante estable, incluso en ómicron. Atacar la proteasa, que es la responsable de la replicación, tiene esa ventaja. Otra es que nosotros no tenemos esa proteasa en nuestro genoma, así que si la inhibimos, a priori no tendremos efectos secundarios cuando usemos el medicamento en concreto. Eso, al menos, es lo que esperamos», añade Santi Garcia.

Como con las vacunas, el hallazgo de medicinas ha conseguido también hitos en poco tiempo. «No partíamos de cero, pero se ha avanzado en tiempo récord. Hay que tener en cuenta que un fármaco puede tardar 10, 15 o 20 años. Como la emergencia del SARS-CoV-1 se acabó, las farmacéuticas perdieron el interés y no se siguió investigando, pero una parte de lo que se hizo entonces ha servido», cuenta Santi Garcia.

Medicinas duraderas

El otro proyecto principal del grupo tiene que ver con la predicción de las mutaciones a medio y largo plazo. Ahí es vital el buceo y el análisis de las secuencias de genomas del SARS-CoV-2 que se van publicando en bases de datos cuyo contenido ya es ingente y crece exponencialmente a cada día que pasa. «Uno de los temas más importantes de cara a buscar fármacos es predecir con una cierta antelación cuáles serán las mutaciones que se producirán y cuáles serán recurrentes, aquellas que cuando aparecen quedan asentadas y surgen de forma independiente en diferentes lugares», indica Gerard Pujadas.

Diseñan un modelo para predecir las variantes antes de que ocurran. En breve tendrán resultados

El ingeniero informático Bryan Saldivar-Espinoza es becario predoctoral y quien se encarga principalmente, con su análisis experto en big data, de esa investigación, también dirigida, en último término, a predecir esos cambios y, en base a ellos, diseñar fármacos efectivos y versátiles.

El grupo es optimista respecto a sus propios hallazgos, cuyas conclusiones se reflejarán en cuestión de pocos meses en nuevos estudios, y también en relación a la carrera farmacéutica contra el virus. «Vamos a ir hacia un cóctel de fármacos, una combinación, que puedan actuar en dos o tres puntos de ataque», apunta Pujadas, que resalta con orgullo el trabajo de todo el equipo en estos casi dos años, que desde el Gran Confinamiento primaveral de 2020 aparcó otras tareas, con aquella motivación inicial de aportar su granito de arena a la lucha pandémica global. «Intentamos contribuir con nuestra parte. Hacemos mucho con todos los recursos que podemos, que son muy pocos. Nuestro hilo conductor es predecir, intentar avanzarnos a la evolución del virus, porque hasta ahora hemos estado en un proceso de acción-reacción», zanja Pujadas.

Gerard Pujadas y Santi Garcia-Vallvé lideran un grupo formado ahora por 14 investigadores. Bryan Saldivar-Espinoza es becario predoctoral y elabora el modelo predictivo de las mutaciones del SARS-CoV-2. Lo hace acompañado de Adrià Cereto-Massagué y Pere Puigbò. Guillem Macip, también becario predoctoral, realiza la optimización para predecir antivirales. Le ayuda Júlia Vilalta, que cursa el máster en bioinformática, y Júlia Mestres y Pol Garcia, que estudian los fármacos inhibidores. Otros dos alumnos, Nil Novau y Sara Peregrina, analizan secuencias del genoma del virus. Los profesores de Enginyeria Informàtica i Matemàtiques Francesc Serratosa, Susana Alvárez y Carme Julià colaboran para mejorar la predicción de la potencia de esos compuestos.